• Авторы
• Файлы

Мингазетдинова Л.Н., Камалова Р.Г., Алопина Л.Р. 194 KB Заболевание суставов — одно из самых частых причин обращения к врачу, а болевой синдром, со­провождающий поражение суставов и периартику­лярной ткани, часто носит хронический характер, значительно ухудшая качество жизни больного. Не­стероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к наиболее широко используемым лекарственным средствам во всем мире, сочетая про­тивовоспалительную, анальгетическую, жаропони­жающую активность, что позволяет применять их при множестве заболеваний, сопровождающихся болью и воспалением. В связи с этим НПВП используется для лечения суставного синдрома при многих заболева­ниях и в частности остеоартрозе (ОА). Основной ме­ханизм действия НПВП связан с подавлением актив­ности циклооксигеназы (ЦОГ), где наряду с их проти­воспалительным эффектом (активность ЦОГ-2)происходит угнетение ЦОГ-1 с подавлением син­теза простагландинов, простоциклина и тромбоксана.

Хроническая боль, присущая остеоартрозу, как самая распространенная в популяции большинства стран, требует длительного применения НПВП, а при недостаточном эффекте терапии — более высокие су­точные дозы. Однако назначение таких препаратов как диклофенак, пироксикам, ибупрофен и др., со­пряжено с развитием побочных явлений со стороны желудочно-кишечного, гепатобилиарной системы, сердечно-сосудистой системы, почек, особенно у лиц пожилого возраста. Именно с угнетением ЦОГ-1 свя­зывают развитие побочных эффектов, а с подавле­нием активности ЦОГ-2 — противоспалительную ак­тивность НПВП. Открытие изоформ ЦОГ (1 и 2) имело не только важное теоретическое значение, но позволило разработать формы НПВП (селективные к ЦОГ-2), обладающие более низкой токсичностью, что дало возможность классифицировать их по фармако­логическим механизмам действия (Насонов Е.Л. 2003 г.).

Целью настоящего исследования явилась оценка результатов коррекции артериальной гипертонии у больных остеоартрозом при лечении противоспали­тельными препаратами.

Материалы и методы: В исследование вклю­чено 79 больных в возрасте от 48 до 70 лет (средний возраст 59,3± 11,3) с клиническими формами ОА II- III степени тяжести. Основным методом лечения сус­тавного синдрома явилось применение НПВП. У всех больных отмечалось повышение артериального дав­ления последние 5 лет и более без клинических про­явлений сердечной недостаточности, (средний уро­вень АД 160,40 / 94,12±13,30/ 14,5 мм рт ст.).

Пациенты были распределены на 2 группы. В 1-й группе (46 человек) лечение ОА проводилось несе­лективными НПВП — диклофенаком по 150 мг в су­тки, пациентам 2-й группы (33 человека) в качестве противовоспалительного и обезболивающего средства назначался мовалис по 7,5 -15 мг в сутки в течение всего курса лечения. Использование мовалиса в тера­пии ОА предполагало усиление анальгезирующего и противовоспалительного эффекта за счет воздействия на ЦОГ-2 с подавлением её активности и сохранением действия ЦОГ-1. Нормализация этих процессов, обес­печивала синтез простагландинов, создавала необхо­димые условия для вазодилатации,

Результаты исследования и их обсуждение

Исходные показатели уровня артериального дав­ления и гемодинамики в обеих группах пациентов достоверно превышали нормальные значения. Арте­риальная гипертония является одним из ведущих фак­торов риска нарушения гемодинамики и развития сердечно-сосудистых катастроф. Наиболее ранним эхокардиографическим признаком формирования ги­пертонического сердца является нарушение диасто­лической функции миокарда левого желудочка вслед­ствие накопления волокон коллагена, увеличения его жесткости и снижения податливости стенок сердца, в дальнейшем происходит увеличение массы миокарда левого желудочка.

В процессе исследования у больных ОА выяв­лено увеличение среднесуточного артериального дав­ления при лечении диклофенаком. Лечение диклофе­наком уже к концу первой недели от поступления вы­зывало достоверное повышение систолического дав­ления на 16,76± 4,0 мм рт. ст. и сохранение его на ис­ходном уровне на фоне приема мовалиса ( P< 0,001). В меньшей степени на фоне приема диклофенака уве­личилось среднесуточное диастолическое давление (на 3,3±5,42 мм рт. ст., P> 0,05). Повышение артери­ального давления сопровождалось учащением голов­ных болей, кардиалгии, у 5 пациентов развился ги­пертонический криз.

Отрицательное влияние диклофенака на уровень артериального давления больных ОА с артериальной гипертонией побудило включить в план лечения ан­тигипертензивный препарат эналаприл (энап) обеим группам больных.

Результаты лечения артериальной гипертонии анализировали путем оценки антигипертензивного эффекта и регресса гемодинамических нарушений. Первое предполагает снижение уровня артеиального давления до нормальных величин или не менее чем на 25%. При такой динамике можно рассчитывать на улучшение гемодинамических показателей сердечно-сосудистой системы и функциональных параметров.

В процессе лечения больных ОА диклофенаком и мовалисом величина снижения уровня артериального давления при приеме эналаприла, к концу пребывания в стационаре, в первой группе составила для систоли­ческого 18% и диастолического артериального давле­ния 5,7%, во второй группе соответственно 26% и 7,1%. Параллельно отмечалось улучшение показате­лей гемодинамики. Так, увеличилось время изоволе­мического расслабления, и улучшились показатели раннего наполнения левого желудочка в диастолу.

Показателем эффективности лечения НПВП больных ОА был уровень боли, который оценивался по шкале ВАШ до и после курса лечения. В целом в изучаемых группах уровень болевого синдрома сни­зился в первой группе в покое со 100 мм до 49 мм, при движении до 56 мм, во второй группе соответст­венно со 100 до 42 мм и 48 мм. Отмечалось не только уменьшение болей, но и снижение воспалительных проявлений.

Существенных различий по степени выраженно­сти лечебного эффекта в группах не отмечалось.

Таким образом, при лечении больных ОА препа­ратами НПВП наблюдается повышение артериаль­ного давления, частота и интенсивность которого проявилась у больных ОА при применении диклофе­нака. Эти побочные реакции НПВП у больных ОА не только поддерживают повышенный уровень артери­ального давления, но и вызывают нарушение внутри­сердечной гемодинамики. В связи с этим больным с ОА в процессе лечения необходимо регулярно кон­тролировать уровень артериального давления. При назначении противовоспалительных препаратов кар­диоваскулярные нарушения возникают на диклофенак ( неселективный НПВП), что требует учета его фар­макодинамики и комбинации с антигипертензивными препаратами (эналаприл) для предупреждения подъе­мов артериального давления у больных страдающих гипертонической болезнью.

Библиографическая ссылка

Мингазетдинова Л.Н., Камалова Р.Г., Алопина Л.Р. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ // Фундаментальные исследования. – 2004. – № 4. – С. 35-36;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=5386 (дата обращения: 28.10.2020).Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания» (Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления) «Современные проблемы науки и образования» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.791 «Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074 «Современные наукоемкие технологии» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.909 «Успехи современного естествознания» список ВАК ИФ РИНЦ = 0.736 «Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований» ИФ РИНЦ = 0.570 «Международный журнал экспериментального образования» ИФ РИНЦ = 0.431 «Научное Обозрение. Биологические Науки» ИФ РИНЦ = 0.303 «Научное Обозрение. Медицинские Науки» ИФ РИНЦ = 0.380 «Научное Обозрение. Экономические Науки» ИФ РИНЦ = 0.600 «Научное Обозрение. Педагогические Науки» ИФ РИНЦ = 0.308 «European journal of natural history» ИФ РИНЦ = 1.369 Издание научной и учебно-методической литературы ISBN РИНЦ DOI

Предупреждение! Препарат рецептурного отпуска! Использовать только после назначения врача!

Авторы:Парнес Е., Тарасова О., Красносельский М., Цурко В.
Издание: Московский государственный медико-стоматологический университет, Московский государственный университет им. М.Ломоносова

Результаты применения Ксефокама

У больных ревматоидным артритом (РА) чаще, чем в популяции в целом, отмечается повышение АД. В качестве причин повышения АД у больных РА рассматриваются:

— гипотеза дисфункции эндотелия, когда поврежденный в результате хронического воспаления эндотелий способствует избыточному образованию ангиотензина II;

— поражение почек в результате хронического аутоиммунного процесса с развитием почечной гипертонии;

Таблица 1. Показатели мониторирования АД у больных РА и артериальной гипертонией до (I) и после (II) лечения Ксефокамом (М± δ)

— хронический стресс на фоне постоянного болевого синдрома;

— прием нестероидных противовоспалительных препаратов, способных задерживать натрий и воду в циркуляторном русле, а также повреждать почки, что способствует формированию артериальной гипертонии;

— наследственно обусловленная артериальная гипертония, которая могло бы развиться у больных и без РА.

Таким образом, чтобы правильно подобрать лечение, врачу необходимо решить, вклад какого из этих механизмов является определяющим в развитии АГ у конкретного больного РА. Следующий вопрос: какое гипотензивное средство следует назначить, если известно, что эффект многих гипотензивных препаратов снижается на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

НПВП могут повышать АД и снижать эффективность гипотензивной терапии. В связи с этим был задуман эксперимент. На первом этапе предполагалось повысить АД длительным приемом НПВП, а затем сравнить действие гипотензивных препаратов разных групп на фоне приема НПВП.

По данным литературы, была определена максимальная доза диклофенака — наиболее распространенного НПВП, которая составила 10 мг/кг. В эксперименте 11 беспородных белых крыс поили 1% раствором поваренной соли, чтобы усилить эффект НПВП, внутрижелудочно через зонд 4 крысам вводили диклофенак из расчета 10 мг/кг 1 роз в день, 3 крысам — 5 мг/кг диклофенака; 4 крысы диклофенок или другие НПВП не получали. Косвенным осцилляционным методом определяли АД в хвостовой артерии крыс через каждые 2 нед. Достоверных отличий не получено. Через 5 нед после назначения соли и диклофенака крысам открытым способом путем катетеризации хвостовой артерии проводили непрерывное мониторирование АД в течение 1 ч. После этого крысам создавали иммобилизационный стресс, чтобы проверить, способствует ли прием НПВП повышению АД в этих условиях. Результаты представлены на рис. 1-2.

Рис.1. а — АД у крыс в покое после 5 нед приема диклофенака; б — АД у крыс во время стресса после 5 нед приема диклофенака

Рис.2. а — ЧСС у крыс в покое после 5 нед приема диклофенака; б — ЧСС у крыс во время стресса после 5 нед приема диклофенака

Как показано на рисунках, 5-недельный прием НПВП в максимальной и средней дозе не приводил к повышению АД ни в покое, ни в условиях стресса. Снижение частоты сердечных сокращений у крыс, получавших диклофенак, можно объяснить барорефлексом в ответ на повышение объема циркулирующей крови, т.е. отсутствие повышения АД связано с компенсаторными регуляторными механизмами.

Исходя из результатов этого опыта, мы запланировали другое исследование, которое исключало целый ряд методических вопросов, обусловленных проведением исследования на крысах, а не на людях.

Мы посчитали, что наибольший риск повышения АД на фоне приема НПВП имеют больные РА преимущественно пожилого возраста с уже имеющейся артериальной гипертонией. Выбор Ксефокама в качестве НПВП был достаточно случаен. В это время на кафедре проводились клинические испытания Ксефокама. Нас устраивало, что он является неселективным ингибитором ЦОГ, способным вмешиваться в синтез простагландинов, регулирующих сосудистый тонус и роботу почек. Исследование было спланировано таким образом, чтобы сначала оценить влияние Ксефокама на уровень АД, а затем через 1 мес лечения больных РА Ксефокамом назначить гипотензивный препарат и еще через 1 мес оценить его гипотензивный эффект.

Критериями включения больных в исследование были достоверный РА (по АРА, 1987) и наличие артериальной гипертонии в анамнезе. Критериями исключения из исследования служили: прекращение приема Ксефокама, прием Ксефокама в дозе большей или меньшей 12 мг/сут, изменение базисной противоревматической или гипотензивной терапии, неявка на повторное мониторировоние АД, наличие явной патологии почек или сердечной недостаточности.

Обследование больных, помимо рутинных методов, включало: суточное мониторирование АД и ЭКГ с расчетом показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР), которое проводили до назначения Ксефокама и через 28 дней после начала его приема.

Суточное мониторирование АД проводили в следующем режиме: днем — каждые 15 мин; ночью — каждые 30 мин. Анализ ВСР осуществляли в активный и пассивный (сон) период суток. Рассматривали следующие показатели ВСР: SDNN (CLV) — стандартное отклонение длительности нормальных RR-интервалов, PNN50% — процент пар нормальных RR-интервалов, отличающихся более чем на 50 мс, HRVTi — триангулярный индекс, а также показатели спектрального анализа ВСР: мощность низкочастотного спектра — коэффициент LF, отражающий симпатическое влияние на ВСР, мощность высокочастотного спектра — коэффициент HF, отражающий парасимпатическое влияние на ВСР отношение LF к HF и общую мощность воздействия на ритм сердца.

В исследование включено 14 больных РА, средний их возраст составил 66,4±8,2 года. Активность заболевания I степени было у 8 больных; II степени — у 5 и III степени — у 1; I стадия заболевания констатирована у 2, II стадия — у 3, III стадия — у 6 и IV стадия — у 3 больных; серопозитивный вариант РА был у 12 больных. Длительность заболевания РА составляло от 5 мес до 22 лет (в среднем — 10,7±7,97 года). Непосредственно перед исследованием НПВП принимали 7 больных, базисный препарат более 6 мес получали 7 больных, гипотензивный препара т- 5. Коррекцию базисной и гипотензивной терапии ни перед, ни во время исследования не проводили. Исходя из критериев артериальной гипертонии, по данным суточного мониторирования (по J. Staessen, 1998), у 12 больных отмечено повышение АД, у 2 больных в момент исследования АД было нормальным.

Таблица 2. ВСР у больных РА с артериальной гипертонией до (I) и после (II) лечения Ксефокамом (М± δ)

Итак, Ксефокам в среднетерапевтической дозе у больных РА в сочетании с АГ может способствовать снижению АД.

Учитывая снижение, хотя и недостоверное, суточного индекса САД и ДАД, что может отражать неблагоприятные изменения в органах-мишенях, мы решили изучить функциональное состояние сердца на фоне лечения Ксефокамом по результатам оценки ВСР.

В проведенном нами ранее исследовании показателей ВСР у больных с неосложненной гипертонической болезнью (ГБ) и у больных ГБ с явлениями декомпенсации органов-мишеней было установлено, что при осложненной ГБ отмечается более низкая ВСР, не происходит снижения показателя LF/HF ночью, а мощность низкочастотного и высокочастотного спектра в пассивный период увеличивается незначительно или снижается. У больных гипертонической болезнью без осложнений в пассивный период значительно возрастало мощность показателей как низкочастотного, так и высокочастотного спектра, при этом происходило существенное снижение LF/HF. Исходя из этого, мы пришли к выводу, что при неосложненной ГБ ночью АД снижается, сердце «отдыхает», что сопровождается ростом показателей ВСР и улучшением баланса влияния симпатической и парасимпатической системы на ритм сердца. Поэтому для оценки функционального состояния сердца на фоне приема Ксефокама у больных РА мы выбрали показатели ВСР в активный и пассивный период суток (табл. 2).

Как видно из табл. 2, у больных РА с АГ на фоне лечения Ксефокамом достоверно увеличились мощность низкочастотного спектра ВСР как днем, так и ночью, о также мощность высокочастотного спектра ВСР во время сна. Это привело к тому, что общая мощность воздействия на ВСР достоверно возросла и в активный, и в пассивный период суток, что сопровождалось достоверным увеличением триангулярного индекса и в активный, и в пассивный период суток, а SDNN достоверно увеличилось в пассивный период суток. И хотя отношение LF/HF на фоне лечения Ксефокамом не изменилось, мы рассматриваем подобные изменения показателей ВСР как положительное влияние Ксефокама на функциональное состояние сердца.

Результаты первого этапа исследования позволили отказаться от второго этапа, на котором к лечению Ксефокамом следовало добавить гипотензивный препарат, так как большинству больных РА корректировать АД было не нужно. В связи с полученными результатами возникает много вопросов:

— С чем связан гипотензивный эффект Ксефокама?

— Почему наши результаты противоречат общепринятому мнению о способности НПВП вызывать повышение АД? — Может быть, гипотензивный эффект Ксефокама проявляется только у больных РА с АГ?

— Подобный эффект свойствен только Ксефокаму или еще каким-нибудь НПВП?

На многие вопросы у нас пока нет ответа. Однако высказать предположение о механизме гипотензивного эффекта ксефокома по результатам исследования можно. Учитывая, что Ксефокам оказывает мощное анальгетическое действие, сопоставимое с эффектом наркотических анальгетиков, можно предположить, что снижение АД обусловлено уменьшением болевого синдрома, а следовательно, стрессорного влияния боли на психику и уровень АД. В пользу этого предположения свидетельствует часто встречающийся у больных РА вариант АГ: резко выраженная вариабельность САД, преимущественное повышение САД, сопровождающееся тахикардией, четко выраженный эффект «белого халата», т.е. этот вариант повышения АД носит гиперадреналовый характер. Как видно из результатов исследования, у больных РА с АГ на фоне лечения Ксефокамом в большей степени снизились САД и вариабельность САД, ЧСС, что подтверждает существенную роль гиперадреналового механизма в возникновении АГ у этой категории больных РА. Улучшение функционального состояния сердца на фоне лечения Ксефокамом можно объяснить уменьшением болевого синдрома ночью, а также благоприятным воздействием Ксефокама на эндотелий сосудов благодаря его противовоспалительному эффекту. Недостоверное снижение суточного индекса САД может указывать на то, что Ксефокам все-таки способен задерживать натрий и воду в организме, однако его противовоспалительные и анальгетические свойства значительно «перевешивают» это негативное явление, в результате чего происходит снижение АД.

Итак, Ксефокам в средних терапевтических дозах способен вызвать снижение АД у больных РА в сочетании с артериальной гипертонией. На фоне лечения Ксефокамом, по данным ВСР, происходит улучшение функционального состояния миокарда. Гипотензивный эффект Ксефокама обусловлен уменьшением болевого синдрома.

У пациентов со спондилоартритом повышен риск развития инфаркта миокарда (ИМ), возможно в связи с постоянным использованием НПВП. Целью настоящего исследования было сравнить риск развития ИМ у пациентов со спондилоартритом и остеоартритом, получавших различные НПВП.

Дизайн исследования

В исследование случай-контроль были включены взрослые пациенты со спондилоартритом или остеоартритом, которые получали >1 назначение НПВП. У всех пациентов до начала лечения не было указания в анамнезе на ИМ.

Каждый случай ИМ был сопоставлен с 4 пациентами из группы контроля, у которых не было ИМ.

Исследователи выделили несколько категорий НПВП-терапии: в настоящее время (0-180 дней по развития ИМ), использование в прошлом (181-365 дней до ИМ) и отдаленное использование (>365 дней).

Результаты

• В когорту спондилоартрита были включены 8140 пациентов, в когорту остеоартрита — 244 339 пациентов. ИМ диагностирован у 115 и 6287 пациентов, соответственно.
• Анализ показал, что использование диклофенака в настоящее время ассоциировано с повышением риска развития ИМ (скорректированное отношение шансов, 3,32 (95% CI 1,57-7,03)).
• При этом терапия напроксеном не повышала риска развития ИМ (скорректированное отношение шансов, 1,19, 95% CI 0,53-2,68).
• Соотношение ОШ у пациентов со спондилоартритом, получающих диклофенак к пациентам с остеоартритом, получающих диклофенак, составило 2,64 (95% CI 1,24-5,58).

Риск развития инфаркта миокарда у пациентов со спондилоартритом повышается при использовании диклофенака в настоящее время. Риск развития ИМ на фоне диклофенака отличается у пациентов со спондилоатритом от пациентов с остеоартритом.