Болезнь Альцгеймера как одно из проявлений сахарного диабета 3 типа

Nguyen TT, Ta QTH, Nguyen TKO, Nguyen TTD, Giau VV

Перевод из журнала International Journal of Molecular Sciences (оригинал).

Аннотация

Точная связь между болезнью Альцгеймера и сахарным диабетом 2 типа все еще не установлена, однако достоверно известно, что при длительном повышении уровня глюкозы в крови риск развития данного нейродегенеративного заболевания увеличивается.

Учитывая рост количества данных по этой проблеме, обзор призван продемонстрировать взаимосвязь между нарушением обмена глюкозы в центральной нервной системе, что обозначается как сахарный диабет 3 типа, и развитием болезни Альцгеймера на основании того факта, что токсичность белков-предшественников амилоида ассоциирована с нарушением передачи сигналов от инсулина периферическим тканям, то есть с развитием инсулинорезистентности. Указанные изменения служат причиной нарушения многих биохимических процессов в нервных клетках и прогрессированию болезни Альцгеймера.

Предполагается, что терапевтические стратегии, связанные с воздействием на уровень инсулина, могут быть эффективны при болезни Альцгеймера вследствие замедления прогрессирования заболевания при нормализации уровня глюкозы в центральной нервной системе.

Введение

Сахарный диабет (СД) представляет собой тяжелое хроническое заболевание, оказывающее серьезное влияние на жизнь и благополучие как индивидов, так и семей, и общества в целом. Распространенность диабета в мире в 2019 году оценивается в 9,3% (463 миллиона человек), и потенциально возрастет до 10,2% (578 миллионов) к 2030 году и до 10,9% (700 миллионов) к 2045 году .

Старение населения планеты резко увеличивается, особенно в развитых странах, создавая нагрузку на систему здравоохранения, а также на службы социального обеспечения. С увеличением распространенности СД около 5,76 миллионов человек, страдающих этим заболеванием, в настоящее время проживает во Вьетнаме. Согласно прогнозам, СД станет во Вьетнаме к 2030 г одним из семи основных заболеваний, ведущих к инвалидности и смерти .

В настоящее время многие люди осведомлены, что существует СД 1 и 2 типа, однако недавно ученые предложили выделить еще одну форму диабета, известную как диабет 3 типа (СД 3 типа). Этот менее известный тип заболевания проявляется как инсулинорезистентность тканей головного мозга, что влияет на когнитивные функции и вносит свой вклад в развитие болезни Альцгеймера (БА) .

СД 1 типа в основном возникает из-за разрушения β-клеток, что приводит к абсолютной недостаточности инсулина. СД 2 типа развивается вследствие прогрессирующего снижения секреции инсулина одновременно с резистентностью к этому гормону. Инсулинорезистентность — распространенное явление, тесно связанное с ожирением и определяемое как неспособность тканей-мишеней адекватно воспринимать инсулин. Обычно это состояние предшествует возникновение СД 2 типа.

СД 1 типа в основном наблюдается у детей и молодых людей, тогда как СД 2 типа чаще встречается у взрослых и является причиной 90% случаев нарушения обмена глюкозы во всем мире .

Недавно открытая учеными форма СД получила название сахарного диабета 3 типа (СД 3 типа). Исследователи предложили рассматривать данное заболевание как метаболический синдром, который может привести к прогрессирующей инсулинорезистентности ткани головного мозга с последующим нарушением процессов передачи сигналов посредством инсулина, накоплением нейротоксинов, развитием нейронального стресса и в итоге нейродегенерации .

БА служит шестой по частоте среди ведущих причин смерти в США и пятой по значимости – среди людей 65 лет и старше. Этиотропного лечения от этого заболевания в настоящий момент не разработано, возможна лишь симптоматическая терапия.

Дефицит нейротрансмиттеров, дегенерация нейронов, дисфункция синапсов, накопление ß-амилоида и внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения являются основными патоморфологическими изменениями со стороны ткани мозга при БА .

В настоящий момент ученые признают, что СД 3 типа и БА имеют схожие механизмы развития и факторы риска, в большей степени это условия окружающей среды, в меньшей – генетическая предрасположенность.

Исследования in vitro и на животных показали, что инсулинорезистентность может вносить вклад в патогенез БА посредством множества различных путей . СД способен влиять на обработку данных в памяти (распознавание и извлечение), морфологию мозга и синаптическую связь. Указанные нарушения наблюдаются при БА . Кроме того, гиперинсулинемия, нарушение передачи сигналов от инсулина к тканям и резистентность к этому гормону служат жизненно важными факторами, которые определяют центральное место обмена инсулина в организме при рассмотрении указанных двух заболеваний независимо от генотипа .

Многие исследования продемонстрировали снижение памяти и ухудшение когнитивных способностей из-за нарушения передачи сигналов от инсулина к тканям гиппокампа . Периферическая инсулинорезистентность приводит к снижению скорости передачи сигналов от инсулина в ЦНС, далее следует изменение метаболизма мозга. Указанный факт объясняет тесную связь между гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и возникающими в результате заболеваниями, такими как СД 3 типа и БА .

Повышенная токсичность Aß- белков, окислительный стресс, гиперфосфорилирование тау-белка и нейровоспаление также имеют ассоциацию с резистентностью к инсулину тканей мозга, что в итоге приводит к нейродегенерации (Рисунок 1).

Рисунок 1. Связь СД 3 типа и БА, подходы к лечению этих заболеваний

Передача сигналов инсулина в центральной нервной системе

Инсулин – это гормон, регулирующий уровень глюкозы в крови, за продукцию которого отвечают бета-клетки так называемых островков Лангерганса в поджелудочной железе. Данный гормон состоит из двух полипептидных цепей, соединенных с помощью дисульфидных связей. Инсулин инициирует свое действие путем связывания с рецепторами трансмембранных гликопротеинов, состоящих из двух ?- и двух ß- субъединиц . Связывание инсулина с β-субъединицами рецепторов приводит к аутофосфорилированию нескольких остатков аминокислоты тирозина в ß-цитозольной области субъединицы .

Аутофосфорилированные остатки затем распознаются субстратами рецепторов инсулина (IRS), из которых IRS-1 и IRS-2 являются двумя основными участниками и посредниками в распространении сигнала от инсулина. IRS подходит под конфигурацию молекулярных комплексов, опосредующих внутриклеточные сигнальные пути. Инсулин и инсулиноподобный фактор роста -1 (IGF-1) соединяются с соответствующими рецепторами. Соединение этих рецепторов с инсулином наиболее высоко в обонятельной луковице, коре головного мозга и гиппокампе. Кроме того, рецепторы инсулина также экспрессируются на поверхности эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и отвечают за транспорт инсулина и IGF-1 через этот барьер в ЦНС .

Несмотря на то, что точный механизм проникновения инсулина в мозг все еще остается спорным, предполагается, что инсулин, циркулирующий в крови, может проникать сквозь ГЭБ через рецептор-опосредованную активную транспортную систему . Это предположение согласуется с исследованиями, в которых было обнаружено, что уровень инсулина в спинномозговой жидкости увеличивается пропорционально таковому в крови после инфузии .

Существует также предположение о некотором количестве инсулина, вырабатываемом в ЦНС, однако, насколько это значимо, остается неясным. Возможно, что оба способа поступления инсулина, как из центра, так и с периферии, важны для передачи сигналов в головном мозге.

Инсулин и IGF-1 наделены функциями, которые важны для выживания нейронов и поддержания гомеостаза в ЦНС. Механизмы действия данных молекул связаны с поступлением в клетки кальция, образованием нейротрансмиттеров и синаптических связей, регуляцией апоптоза и нейрогенеза . Инсулин также регулирует экспрессию рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, играет решающую роль в увеличении числа синапсов и формировании дендритных шипиков за счет активации AKT – mTOR — и Ras-связанных путей, которые служат неотъемлемой частью передачи сигналов инсулина . Также данный гормон влияет на выживаемость клеток путем регуляции образования промежуточных соединений, участвующих в апоптозе .

О наличии инсулина в головном мозге впервые сообщили Havrankova et al, которые применили радиоиммуноанализ для определения уровня инсулина в ткани мозга. Высокие концентрации инсулина были обнаружены не только в мозге экспериментальных животных, но и человека . В последнее время синтез инсулина в ЦНС также широко изучается. Доказано присутствие мРНК инсулина в перивентрикулярном ядре гипоталамуса крыс методом гибридизации in situ .

Молекулярные механизмы, опосредующие производство и секрецию инсулина в ЦНС, обнаруживают сходство между ß-клетками поджелудочной железы и нейронами, особенно в отношении АТФ-чувствительных калиевых каналов . Указанное высвобождение инсулина, вызванное деполяризацией нейронов, в экспериментах демонстрировало подавление циклогексимидом и было специфичным для нейронов, но не для астроцитов .

Интересно, что нарушение процессов, опосредованных инсулиновыми рецепторами, может быть связано с патологией активации этих рецепторов и снижением доступности инсулина, что в итоге приводит к широкому спектру нарушений работы мозга .

Таким образом, инсулин обладает возможностью влиять на производительность нейронов и их целостность, а его дефицит в тканях мозга приводит к когнитивным дефектам, снижению памяти и другим проблемам, связанным с БА. Тем не менее, требуется больше данных для улучшения понимания функций инсулина в ЦНС и его влиянием на развитие нейродегенеративных изменений мозга .

Роль гомеостаза глюкозы в развитии сахарного диабета 3 типа

Ключ к пониманию взаимосвязи между СД и нейродегенеративными изменениями лежит в особенностях энергетических процессов в головном мозге при диабете. Энергетический гомеостаз представляет собой хорошо регулируемый процесс, который зависит от согласованности потребления и расхода энергии. Поддержанию гомеостаза энергии у людей в последние годы уделялось много внимания в исследованиях из-за роста заболеваемости ожирением и диабетом.

Обнаружено, что взрослые нейроны имеют две отличительные особенности, которые делают их подверженными гибели или патологическим изменениям, таким как нейродегенерация. Первая особенность состоит в том, что полностью дифференцированные нейроны лишены регенерационной способности . Следовательно, когда они подвергаются каким-либо негативным воздействиям, то либо сразу погибают, либо подвергаются апоптозу, что служит предпосылкой для развития нейродегенеративных заболеваний . Второй важной особенностью служит особая требовательность нейронов и ткани мозга в целом к энергетическим ресурсам. Так, более 40% присутствующего АТФ используется для поддержания жизнеспособности нейронов .

Существует два источника глюкозы в головном мозге, которые стимулируют метаболизм в корковом веществе: базальный уровень инсулина крови и превращение астроцитарного гликогена в глюкозу . Увеличение захвата глюкозы осуществляется с помощью инсулин-чувствительного глиального транспортера глюкозы типа 1 (GLUT1), который доставляет ее к плазматической мембране с последующим использованием нейронами. Следовательно, сбалансированный клеточный транспорт глюкозы зависит от астроцитов и переносчиков глюкозы, которые экспрессируются в головном мозге .

Нарушение метаболизма глюкозы в ЦНС может быть важным фактором в патогенезе СД 3 типа. Механизмы, которые вовлечены в нарушения транспорта глюкозы, включают инсулинорезистентность тканей головного мозга и изменение внутриклеточного обмена глюкозы.

Уменьшение количества переносчиков глюкозы продемонстрировало в исследованиях корреляцию с патологическим гиперфосфорилированием тау-белков при нейродегенеративных заболеваниях . Следовательно, нарушение передачи сигналов от инсулина влияет не только на уровень глюкозы в крови, но также способствует развитию дегенеративных процессов в клетках мозга и гибели нейронов .

Кроме того, инсулинорезистентность при СД 2 типа определяется как «снижение чувствительности тканей организма к действию инсулина» . Точно также инсулинорезистентность мозга можно определить как неспособность клеток мозга адекватно реагировать на сигналы инсулина . Следовательно, это состояние приводит к дефициту инсулина и нарушению транспорта глюкозы внутрь нейронов из-за уменьшения количества экспрессии GLUT в мембране.

Отсутствие ответа на действие инсулина может повышать чувствительность нейронов к токсическим воздействиям . Значительное увеличение при этом таких патологических признаков, как апоптоз и нейродегенерация, служит предпосылкой для снижения когнитивных функций. .

Таким образом, нарушение гомеостаза глюкозы играет важную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Следовательно, сочетание СД 2 типа и БА можно рассматривать в качестве нового типа нейроэндокринного заболевания – СД 3 типа.

Сахарный диабет 3 типа и накопление Аß-белков в головном мозге

Основой амилоидоза служит патологическое накопление фибриллярных белков — амилоидов вне клеток. Клинические проявления этого заболевания различны в зависимости от пораженного органа. Согласно новым данным, СД 2 типа можно рассматривать в качестве фактора риска для образования отложений ß-амилоида в головном мозге у пациентов с деменцией.

Кроме того, имеется связь между длительным непрерывным воздействием инсулина на ткань мозга и накоплением Аß-белков внутри нейронов . Согласно Farris et al., фермент, разрушающий инсулин (IDE), регулирует также количество Аß-белков и белка-предшественника амилоида in vivo . Это исследование показало, что СД 2 типа у крыс с мутантным вариантом IDE был связан с гиперинсулинемией и нарушением метаболизма глюкозы в головном мозге.

Снижение функциональной активности IDE, таким образом, может играть роль в развитии СД 3 типа, способствуя дегенерации и гибели нейронов . У здоровых субъектов IDE снижает уровень Аß-белков, регулирует действие инсулина, а также разрушает внутриклеточный домен белка-предшественника амилоида (AICD). В случае инсулинорезистентности мозга этот механизм нарушается, и в ЦНС образуются патологические скопления белков .

В отношении СД 3 типа и инсулинорезистентности головного мозга ведутся споры, является ли нарушение обмена глюкозы следствием или причиной аномальной экспрессии и процессинга Аß-белков . Если рассматривать СД 3 типа как следствие, то первичной представляется токсическое действие указанных белков на нейроны, а именно нарушение передачи сигналов от инсулина в клетку, что вызывает их инсулинорезистентность .

С другой стороны, возможна и обратная ситуация, то есть нарушение метаболизма глюкозы служит причиной нейровоспаления и формирования патологических отложений белков. Исследования, основанные на этой концепции, утверждают, что стимуляция инсулином может увеличивать или ускорять движение Аß-белков из сети Гольджи до плазматической мембраны. Следовательно, инсулин способен активировать экскрецию патологических белков из клетки и в то же время ингибировать их внутриклеточное накопление . Таким образом, нарушение передачи сигналов инсулина уменьшает клиренс указанных белков, то есть способствует их скоплению и нейротоксическому действию на клетки нервной системы (Рисунок 2).

Рисунок 2. Схема общих метаболических путей инсулинорезистентности и болезни Альцгеймера

Интересен тот факт, что пациенты с СД 2 типа и БА имеют аналогичные отложения бета-амилоида как в поджелудочной железе, так и в головном мозге. Это служит еще одной причиной, почему данные заболевания некоторые ученые рассматривают в общей парадигме СД 3 типа .

Связь сахарного диабета 3 типа с болезнью Альцгеймера

В последнее время многие исследования продемонстрировали повышение частоты БА у пациентов с СД 2 типа и лиц с ожирением, что подразумевает общие механизмы развития этих заболеваний . Основным признаком, общим для диабета, ожирения и БА, служит инсулинорезистентность .

Утилизация глюкозы нейронами может не полностью зависеть от уровня инсулина, влияние инсулинорезистентности на мозг также связано с нарушением сигнальных путей данного гормона . Инсулинорезистентость способствует нарушению функций нейронов, что сопровождается экстремальным повышение уровня инсулина . Это замедляет цереброкортикальный метаболизм глюкозы, и, как следствие, нарушает проведение нервных импульсов в гиппокамп, снижая когнитивные функции и память .

Предыдущие исследования продемонстрировали, что пациенты с продромальными явлениями БА имеют повышенный уровень рецепторов IRS1, что свидетельствует о развитии инсулинорезистентности при БА за несколько лет до клинических проявлений заболевания .

Из-за нарушения действия инсулина отмечается неправильная активация передачи сигналов от рецепторов к тканям мозга. Основным последствием этого патологического каскада реакций служит снижение утилизации глюкозы нейронами, которое проявляется нарушением нейропластичности, дефицитом нейротрансмиттеров и снижением биоэнергетического потенциала клеток.

Общие представления о взаимосвязи процессов, характерных для СД 3 типа и БА, выделены в таблице 1.

Факторы риска	Метаболические предшественники	Механизмы		Субклиническая патология	Исход
Социальные факторы: стресс, низкий социально-экономический статус, определенная этническая и расовая группа	Ожирение, в том числе висцеральное	Сосудистые процессы: Артериальная гипертензия Гиперлипидемия Аполипопротеин E	Церебральный кровоток Атеросклероз	Белки-предшественники амилоида	БА
Плохое питание: употребление большого количества калорий, жиров и сахара		Воспалительные / окислительные процессы: Воспаление Окислительный стресс Эндотелиальная функция		Нейрофибриллярные отложения амилоида
Физическое бездействие Генетика и история семьи	Гипергликемия Гиперинсулинемия	Метаболические процессы: Инсулинорезистентность Фермент, расщепляющий инсулин Рецепторы, активирующиеся пролиферацией пероксисом
Раннее детство воздействия в утробе матери и вес при рождении		Атрофия головного мозга и гиппокампа Увеличение интенсивности отображения белого вещества

Таблица 1. Модель, объясняющая взаимосвязь сахарного диабета 3 типа и болезни Альцгеймера

СД 3 типа возникает, когда нейроны в головном мозге теряют способность реагировать на инсулиновые сигналы, что необходимо для осуществления основных задач мозга, включая запоминание и обучение. Некоторые исследователи считают, что дефицит инсулина играет ключевую роль в снижении когнитивных функций при БА.

На молекулярном уровне клетка взаимодействует с инсулином через соответствующие рецепторы, при этом сигнал распространяется с помощью каскада реакций, известных под общим названием «сигнальный путь PI3K / Akt / mTOR». Чувствительность этого пути к инсулину может быть снижена ввиду воздействия многих факторов, вызывающих инсулинорезистентность. На рисунке 3 представлено схематическое отображение связи инсулинорезистентности тканей головного мозга с развитием БА.

Рисунок 3. Связь инсулинорезистентности головного мозга, накопления Аß-белков и их токсического воздействия на центральную нервную систему

Недавние научные работы показали, что ответ клетки на действие инсулина может быть пороговым явлением . Сопротивление к влиянию инсулина может быть быстро преодолено путем воздействия на митохондриальные разобщители клетки и некоторые другие механизмы .

В некоторых клинических исследованиях сообщается о снижении толерантности к глюкозе у пациентов с БА и предполагается двухсторонняя связь между сахарным диабетом и БА . В экспериментах на животных у десятимесячных мышей наблюдалось снижение уровня IRS-1 в гиппокампе и коре головного мозга . Маркеры инсулинорезистентности также обнаружены в гипоталамусе и фронтальной коре головного мозга животных . Чтобы подтвердить данную концепцию, необходимы дальнейшие исследования механизмов, посредством которых БА влияет на диабетический фенотип.

Инсулин регулирует гомеостаз глюкозы и липидов за счет передачи сигналов в клетки печени, скелетных мышц и жировой ткани. Нарушение передачи сигналов от инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1) является фактором риска когнитивных нарушений и деменции, включая БА . Системная гетерозиготная инактивация IGF1R (IGF1R + /-) или нейрональная делеция IGF1R (nIGF1R- /-) улучшает выживаемость в мышиной модели БА при одновременном снижении поведенческих нарушений и уменьшении накоплений Аß-белков . Снижение передачи сигналов IRS2 в мозге продлевает жизнь, улучшает когнитивные функции и уменьшает количество отложений Аß-белков у мышей Tg2576 с нормальным уровнем глюкозы в крови .

Терапевтические подходы к лечению сахарного диабета 3 типа и болезни Альцгеймера

Инсулинорезистентность хорошо известна как неотъемлемая черта СД 3 типа, поэтому стратегии лечения, направленные на повышение чувствительности к инсулину, могут принести пользу пациентам в снижении риска развития БА на ранних стадиях. Совпадение патогенетических механизмов развития СД 3 типа, инсулинорезистентности и нейродегенерации привело к поиску многоцелевых лекарственных средств, среди которых предложены антиоксиданты, полифенолы, жирные кислоты омега-3, препараты, влияющие на ось «кишечник-мозг» .

Среди указанных терапевтических агентов в исследованиях присутствует куркумин. Это вещество продемонстрировало возможность уменьшения объема патологических скоплений белков, способность препятствовать проапоптотическим сигнальным путям в нейронах гиппокампа .

Предыдущие исследования также отметили пользу метформина у мышей в сочетании с добавлением куркумина и пиперина, особенно в отношении снижения инсулинорезистентности .

Хорошо известны противовоспалительные свойства фруктов и овощей, их способность противостоять окислительному стрессу и уменьшать повреждения клеток . Исследования на модели мышей демонстрируют связь употребления овощей и фруктов с защитным эффектом против снижения когнитивных способностей ввиду наличия в их составе множества биоактивных компонентов, таких как каротиноиды, витамины, полифенолы и флавоноиды . Различные семейства флавоноидов были предложены в качестве потенциальных терапевтических агентов после изучения их действия на модели животных .

Влияние омега-3 жирных кислот на развитие мозга и поддержание его функций получило широкое признание, особенно в последние десятилетия, но лишь недавно была продемонстрирована их роль в замедлении старения мозга . Диета, богатая омега-3 жирными кислотами, может иметь ключевое значение для нутритивной терапии пациентов с БА .

Кетогенная диета служит спорным методом улучшения здоровья, однако получены некоторые данные об уменьшении амилоидных отложений в мозге одновременно с восстановлением поврежденных митохондрий и уменьшением воспаления на фоне питания продуктами, входящими в ее состав .

Новое исследование продемонстрировало, что гликирование белка APOE4 и неправильная передача сигналов инсулина приводит к нарушению транспорта липидов в ткани мозга . Изменения гена APOE и периферическая инсулинорезистентность, вызванная диетой с высоким содержанием жиров, способствуют развитию изменений в головном мозге . Белок APOE4 может более плотно связываться с рецепторами инсулина на поверхности нейронов, чем его нормальный аналог APOE3, и являться токсичным для нервных клеток .

В настоящее время не существует более эффективного способа для улучшения васкуляризации органов, в том числе мозга, чем физические упражнения. . Это актуально и для людей, страдающих СД и БА. Достаточная физическая активность повышает качество жизни, способствует улучшению нейрохимического обмена в мозге, снижению инсулинорезистентности и ускорению клиренса белков — предшественников амилоида.

Терапевтические агенты, продемонстрировавшие эффективность в лечении патологии мозга, связанной с СД 3 типа и БА, указаны в таблице 2.

Действующее вещество	Эффект лечения	Дизайн исследования	Ссылка
DA5-CH	Уменьшает фосфорилирование тау-белка	Введение стрептозоцина крысам интрацеребровентрикулярно
DA-JC1	Антагонист нарушения циркадных ритмов из-за накопления Аß-белков	Введение интрацеребровентрикулярно животным с БА
DA5-CH	Улучшение пластичности синапсов гиппокампа и активация PI3K / AKT сигнального пути	APP/PS1 мышиная модель БА model of AD
DA-CH3	Снижение стресса и передачи сигналов, запускающих апоптоз нейронов, снижение образования амилоидных бляшек в головном мозге	APP/PS1 мышиная модель БА model of AD
Инсулин	Предотвращение индуцированной Аß -олигомером потери синапсов и уменьшения рецепторов инсулина	Культура клеток гиппокампа крыс
Инсулин	Пациенты с БА, имеющие Пониженную чувствительность к инсулину	Пациенты с БА, гомозиготные или нет по ApoE 4, контрольная группа, введение внутривенно
Инсулин	Улучшение вербальной памяти после введения инсулина у пациентов с легкими когнитивными нарушениями	Пациенты с БА и легкими когнитивными нарушениями, гомозиготные или нет по ApoE 4, введение интраназально
Инсулин	Увеличение дозы интраназального инсулина улучшило выборочное внимание, удержание новой информации у пациентов с легкими когнитивными нарушениями и ранними признаками БА	Пациенты с БА, с легкими когнитивными нарушениями и здоровые люди, введение интраназально
Инсулин	Только среди женщин отмечено улучшение памяти после лечения	Здоровые мужчины и женщины, введение интраназально
Лираглутид	Уменьшение фосфорилирования тау-белка, защитное воздействие на рецепторы инсулина и синапсы	Введение макакам-крабоедам интрацеребровентрикулярно с Аß -олигомером
Лираглутид	Улучшение памяти при распознании новых объектов или в опасной ситуации	Введение мышам интрацеребровентрикулярно с Аß -олигомером
Лираглутид	Восстановление памяти при выполнении теста распознавания и прохождении водного лабиринта Морриса; уменьшение микроглиальной активации; уменьшенная количества амилоидных бляшек	Мыши APP / PSEN1
Эксендин-4	Снижение ингибирующего фосфорилирования Ser312IRS1, Ser66IRS1 INK, восстановление активация фосфорилирование Tyr465 IRS1	Культура клеток гиппокампа крыс
Эксендин-4	Улучшение пространственной памяти в водном лабиринте Морриса; снижение образования амилоида	Мыши APP / PSEN1
Эксендин-4 — Лираглутид4	Снижение фосфорилирования eIF2	Культура клеток гиппокампа крысы, мыши APP / PS1, макаки-крабоеды, введение интрацеребровентрикулярно с Аß -олигомером
ГПП-1 Эксендин-4	Снижение эксайтотоксичности нейронов	Культура клеток гиппокампа крысы, вводили в базальное ядро с иботеновой кислотой
Розиглитазон	Устранение дефицита памяти в тесте распознавания объектов и при прохождении водного лабиринта Морриса; Снижение уровней Аß -белков	Трансгенные мыши с БА линии J20

Таблица 2. Репрезентативные доклинические и клинические исследования эффективности противодиабетических препаратов для лечения различных аспектов патологии болезни Альцгеймера

Выводы

Взаимосвязь между СД 3 типа и БА основана на общности биохимических процессов, затрагивающих клиренс Аß-белков и обмен глюкозы в головном мозге.

Кроме того, деградация белка IRS, участвующего в передаче сигналов инсулина, имеет связь с накоплением Аß-белков и формированием бляшек в нервной системе.

Повышение осведомленности о существовании патологического процесса, обозначаемого в данный момент как СД 3 типа, может помочь в оптимизации лечения и профилактики нарушения обмена глюкозы и нейродегенеративных заболеваний мозга.

В настоящее время не существует методов лечения с доказанной эффективностью для борьбы с когнитивными нарушениями при БА, поэтому идентификация БА как расстройства, связанного с передачей сигналов инсулина может иметь важное значение в лечении данного заболевания.

Литература