Пожалуй, почти все люди имеют представление о том, что такое свертываемость крови. Но когда приходит пора сдавать анализы, можно легко запутаться в многообразии тестов на свертываемость. Что же нужно в результате: сдать анализ на МНО или ПТИ, определить фибриноген, протромбин или АЧТВ? Сегодня мы подробно расскажем об одном из самых универсальных показателей: МНО крови.

Анализ крови на МНО: что это

Организм человека способен к самозащите и самовосстановлению. При возникновении кровотечения запускается процесс свертывания крови, в результате чего образуются тромбы. Они служат своеобразными «заплатками» разрывов в сосудах.

Ранее для определения свертываемости оценивали только протромбиновое время (ПТВ). ПТВ — это временной отрезок, за который происходит процесс образования фибриновых нитей, преобразующихся в тромб, останавливающий кровотечение. При этом разные лаборатории использовали различные тромбопластины — специальные реагенты, запускающие свертываемость крови, — от нескольких производителей. Поэтому результаты определения ПТВ в разных лабораториях могли несколько отличаться.

Для того чтобы не привязываться к нормам конкретной лаборатории был введен показатель МНО — «международное нормализованное отношение». По сути, это не анализ, а расчет показателя на основании математически рассчитанной формулы.

Цифры и факты
Стандартизированный тест по определению МНО крови был принят Международным комитетом по стандартизации в гематологии и Международным комитетом по тромбозу и гемостазу в 1983 году.

МНО рассчитывается по специальной формуле с учетом протромбинового времени пациента и специального коэффициента МИЧ, или международного индекса чувствительности тромбопластинового реагента. По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, производитель определяет МИЧ для каждой серии реактивов, сравнивая его с неким эталонным индексом.

МНО = (ПВ пациента/ПВ контроля) МИЧ

Где ПВ контроля — это показатель ПТВ капиллярной крови здорового человека.

Использование МНО позволяет сравнивать результаты, полученные в разных лабораториях в разное время. Это стандартный показатель для всех врачей и даже для всех стран. Именно результат анализа на МНО является основанием для подбора дозы антикоагулянтов, для переливания плазмы, назначения других препаратов и для определения дальнейшей тактики лечения.

Показания к назначению анализа

Чаще всего МНО крови используют вместе с другими показателями для оценки различных звеньев свертываемости крови. Это исследование проводится для диагностики заболеваний, связанных с образованием тромбов или, наоборот, с сильной кровоточивостью. Но чаще всего анализ на определение показателя МНО назначают людям, принимающим антикоагулянты, для контроля дозы лекарственного вещества.

Еще одним показанием являются тяжелые заболевания печени, такие как цирроз или гепатит. Так как именно печень отвечает за выработку многих факторов, влияющих на свертываемость крови.

Для людей, которые принимают непрямые коагулянты (чаще всего препараты на основе варфарина) определение МНО проводится регулярно. Именно на основании этого показателя врач корректирует дозу антикоагулянтов и оценивает состояние пациента. Большинство рекомендаций по выбору дозы этих препаратов основаны на показателях МНО и являются одинаковыми для различных стран.

Подготовка к исследованию и процедура забора крови для расчета МНО

Не стоит сдавать кровь на анализ после физиопроцедур, сильных физических нагрузок, после массажа, проведения уколов или внутривенных вливаний. Все это может исказить полученные результаты.

При приеме антикоагулянтов перед сдачей крови на определение показателя МНО всю дневную дозу препарата нужно принять примерно в 16–17 часов вечера накануне анализа.

Для исследования биоматериал забирают из периферической вены, как и при обычном анализе. Кровь на МНО сдают натощак, не менее чем через 8 часов после еды. Но и голодать более 14-ти часов перед исследованием не стоит.

Уже в пробирке кровь смешивают с консервантом (цитратом), плазму отделяют от клеточного осадка и для дальнейшего исследования используют уже чистую сыворотку. Цитрат связывает ионы кальция и не дает крови сворачиваться.

В лаборатории к плазме добавляют кальций для нейтрализации консерванта, тромбопластин и оценивают время, которое потребовалось для свертывания чистой плазмы. Это и есть протромбиновое время. Уже после проведения всех тестов рассчитывается МНО.

На заметку
В некоторых лабораториях используют более современные методы оценки свертываемости — определение протромбинового времени по Квику. В этом случае показано несколько разведений плазмы пациента.

Вся процедура занимает в среднем 1 рабочий день. Если результат нужен срочно, в некоторых лабораториях его могут предоставить в течение 1–2 часов, но за дополнительную плату.

При лечении непрямыми коагулянтами пациенту нужно сдавать анализ показателя МНО на свертываемость крови раз в 2–3 недели. После того как врач подберет подходящую для пациента дозу препаратов, исследование можно проводить реже, примерно раз в 6–8 недель.

Что показывает МНО: нормы и причины отклонения

МНО измеряется в единицах и обратно пропорционально времени свертываемости плазмы. То есть чем больше МНО, тем меньше в плазме протромбина и факторов свертываемости. И наоборот, МНО уменьшается, если количество протромбина увеличивается.

Нормальные значения МНО для здорового человека — от 0,85 до 1,15 единиц. Для пациентов, которые принимают непрямые антикоагулянты, нормы другие, порядка 2,0–3,0 единиц. Лекарственные препараты препятствуют процессу свертываемости крови, что делает ее более «жидкой» и не дает образовываться тромбам.

Причиной для увеличения МНО и уменьшения содержания протромбина могут быть:

• заболевания печени;
• коагулопатии потребления, когда из-за активного образования тромбов нарушается свертываемость всей крови;
• дефицит фибриногена или протромбина;
• дефицит витамина К;
• прием некоторых лекарственных препаратов.

Снижение уровня МНО ниже 0,5 единиц может говорить о риске тромбообразования. Это характерно для начальной стадии тромбоза, когда невостребованных факторов свертывания накопилось критическое количество. Также МНО часто понижается на поздних сроках беременности.

Цена на анализ

Стоимость анализа крови с расчетом показателя МНО зависит от качества реактивов, расходных материалов, ценовой политики лаборатории.

В большинстве современных клиник и лабораторий кровь на анализ забирают в стерильные вакуумсодержащие пробирки с уже подготовленным консервантом. Они немного дороже обычных многоразовых стеклянных пробирок, но зато результат исследования оказывается точнее.

В среднем в лабораторных центрах Москвы анализ крови на протромбин и МНО стоит 210–330 рублей, плюс 120–160 рублей придется заплатить за забор крови из вены. Если анализ нужен быстро, большинство клиник могут сделать его «cito» (срочно) в течение 2–6 часов. Но при этом стоимость самого анализа увеличивается в два раза.

Если вы принимаете пероральные антикоагулянты, очень важно регулярно проводить точные исследования крови, чтобы убедиться, что доза варфарина является подходящей (не слишком высокой и не слишком низкой).

Коагулограмма — это целый ряд анализов, с помощью которых оценивают нарушения свертывающей способности крови. Коагулограмма включает большое количество различных показателей, но одним из наиболее важных является определение протромбинового времени (ПТВ).

Для измерения свертываемости крови необходим простой анализ на определение протромбинового времени (ПТВ), позволяющий рассчитать международное нормализованное отношение (МНО). Дозировка варфарина определяется в зависимости от значений МНО.

Анализ ПТВ проводится в диагностической лаборатории следующим образом: к образцу крови добавляется особый тканевой фактор (тромбопластин) и засекается время до образования сгустка.

В большинстве постсоветских стран свертываемость крови обычно выражается в виде «протромбинового индекса» (ПТИ), рассчитываемого как отношение ПТВ контрольного образца крови к ПТВ исследуемой крови пациента.

У здорового человека ПТИ должен находиться в пределах 70-100%, а для адекватной защиты от инсульта на фоне приема варфарина он должен составлять примерно 25-45%. При меньших значениях ПТИ резко возрастает угроза внезапного кровотечения, а при больших — существенно увеличивается риск образования тромбов. Разработано несколько методик определения этого показателя; кроме того, у разных производителей различается активность тромбопластина, добавляемого в образцы крови при определении ПТВ. Поэтому результаты измерения ПТИ могут значительно разниться в зависимости от типа реагента — тканевого фактора (тромбопластина), используемого в отдельных лабораториях.

За пределами СНГ вообще ПТИ не используют, так как существует другой более стабильный показатель МНО (международное нормализованное отношение) который был введен в клиническую практику, чтобы стандартизировать результаты теста ПТВ. Результаты контроля МНО не будут сильно отличаться в любой клинической лаборатории.

По сути это тоже определение ПТВ, но с использованием особого стандартизованного тканевого фактора.

У пациентов, получающих антикоагулянты прямого и непрямого действия, целевой уровень МНО крови должен находиться в определенных пределах. При меньших значениях показателя МНО профилактика будет неэффективна, а при больших — риск развития серьезных кровотечений превысит пользу от предупрежденных тромбозов. Для определения этой «золотой средины» сотни тысяч людей по всему миру принимали участие в клинических исследованиях.

Для эффективного лечения варфарином требуется постоянный контроль МНО и прием правильной дозы. Правильная доза определяется путем измерения времени, необходимого для свертывания крови (МНО).

• МНО со значением 1 означает нормальный уровень, обнаруживаемый у людей, не принимающих варфарин;
• МНО со значением 2 означает, что время свертывания крови в два раза превышает норму;
• МНО со значением 3 означает, что время свертывания крови в три раза превышает норму.

1. Levi M et al (2009) Semin Th romb Hemost 35:527-542

Оптимальное значение МНО зависит от вашего состояния: при мерцательной аритмии оно составляет от 2 до 31.

Рисунок 1. Оптимальное значение МНО1

Целевой диапазон МНО определяется лечащим врачом в зависимости от ваших показаний. Если вы остаетесь в пределах терапевтического диапазона, то риск инсульта или тромбоэмболии минимален.

В настоящее время доказана эффективность Варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, в лечении и профилактике венозных тромбозов, а также при вторичной профилактике сердечно–сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром .
Применение Варфарина
при мерцательной аритмии
Основной причиной смерти и инвалидизации больных с МА без поражения клапанов сердца считается ишемический инсульт (ИИ), который по своему механизму является кардиоэмболическим . Источником тромботических масс является в большинстве случаев тромбоз ушка левого предсердия, реже – полость левого предсердия. Кардиоэмболические инсульты у больных с МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного . По данным крупных исследований, риск инсульта у больных с МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, он сопоставим при пароксизмальной и постоянной формах МА и не зависит от успеха антиаритмической терапии .
Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных с МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями, оно составляет 61% . Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного с МА является наличие факторов риска (ФР) тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Основу стратификации больного с МА составляет шкала CHADS2, впервые опубликованная в 2001 г. и оставленная в качестве начальной оценки риска в обновленных рекомендациях 2011 г. . Такие факторы, как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), артериальная гипертония (АГ), возраст ≥ 75 лет и сахарный диабет, оцениваются в 1 балл, а ИИ/ТИА или системные эмболии в анамнезе – в 2 балла. Риск оценивается как высокий при наличии 2–х и более баллов.
В 2009 г. группой исследователей из Бирмингема под руководством G. Lip была предложена новая система стратификации больных, названная ими CHA2DS2–VASc. В основу было положено наблюдение в течение 1 года за когортой из 1577 больных с МА без поражения клапанов сердца, которые не получали антикоагулянтную терапию. По шкале CHA2DS2–VASc факторы разделяются на «большие» и «клинически связанные небольшие». К «большим» относятся предшествующие ИИ/ТИА/системные эмболии и возраст ≥ 75 лет (оцениваемые в 2 балла), а к «клинически связанным небольшим» – ХСН или бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка ≤40%, АГ, сахарный диабет, возраст 65–74 года, женский пол и сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты), оцениваемые в 1 балл. Принципиальными изменениями являются оценка женского пола и сосудистых заболеваний как ФР и разделение возраста на две градации (табл.1).
Шкала CHADS2 рекомендована для начального определения риска ТЭО у больных с МА. Больным, имеющим по шкале CHADS2 ≥2 баллов, показана длительная терапия АВК под контролем МНО 2,0–3,0, если нет противопоказаний. Для более детального и обстоятельного расчета риска (у больных, имеющих 0–1 балл по шкале CHADS2) рекомендовано оценить наличие «больших» и «клинически связанных небольших» ФР. Больные, имеющие 1 «большой» или ≥2 «клинически связанных небольших» ФР, подвержены высокому риску ТЭО, и им рекомендована терапия АВК в случае отсутствия противопоказаний. Больные, у которых есть 1 «клинически связанный небольшой» ФР, имеют средний риск ТЭО, и им рекомендована терапия АВК или ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки. Больным, не имеющим ФР или имеющим низкий риск, возможно назначение АСК по 75–325 мг, или им не нужна никакая антитромботическая терапия.
Помимо больных с хронической фибрилляцией предсердий назначение антикоагулянтов требуется пациентам, у которых планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардиоверсии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4–недельной терапии Варфа­рином до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5–0,8% . Всем пациентам с пароксизмом МА длительностью 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, показана терапия АВК с поддержанием МНО 2,0–3,0 в течение трех недель до и четырех недель после кардиоверсии, независимо от способа восстановления синусового ритма (электрическая или фармакологическая). Исключение тромбоза ушка и полости левого предсердия по данным ЧП–ЭхоКГ позволяет приблизить сроки кардиоверсии и провести восстановление синусового ритма после достижения целевого диапазона МНО 2,0–3,0. Однако в этом случае больному для исключения нормализационных тромбоэмболий показана терапия Варфарином в течение 4–х нед. после кардиоверсии.
При проведении срочной кардиоверсии показана терапия гепарином (нефракционированным или гепарином с низким молекулярным весом). В случае, если пароксизм МА длился 48 ч и более или когда невозможно установить длительность пароксизма, после экстренной кардиоверсии показана терапия АВК в течение 4–х нед. Если длительность пароксизма не превышала 48 ч у больного, не имеющего ФР ТЭО, возможно проведение кардиоверсии после введения гепарина без последующего назначения Варфарина.
Больным, имеющим ФР инсульта или высокую вероятность рецидива МА, показана терапия АВК неопределенно долго независимо от удержания синусового ритма непосредственно после кардиоверсии.
Подходы к антикоагулянтной терапии при кардиоверсии, проводимой в связи с трепетанием предсердий, аналогичны подходам, применяемым при мерцательной аритмии .
Варфарин у больных
с искусственными клапанами сердца
Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца представляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана – жизнеугрожающего осложнения, при отсутствии терапии АВК достигает 8–22% в год . Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75%, поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без ФР ТЭО, длительность терапии АВК у которых составляет три месяца, во всех остальных случая лечение должно быть пожизненным. ФР для больных с искусственными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5–3,5. Исклю­чение составляют больные после имплантации современного двустворчатого протеза аортального клапана при отсутствии у них других ФР тромбоэмболий, в этом случае целевой диапазон МНО – 2,0–3,0 . Показания к терапии АВК у больных после протезирования клапанов сердца представлены в таблице 2.
Варфарин в лечении
венозного тромбоза
Длительность терапии Варфарином у больных после тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭОЛА), связанного с обратимым фактором, составляет 3 мес. Длительность терапии Варфарином у больных после неспровоцированного ТГВ/ТЭОЛА составляет как минимум 3 мес. В дальнейшем необходимо оценить соотношение риска и пользы продолжения терапии АВК. Пациентам, перенесшим первый эпизод неспровоцированного ТГВ проксимальной локализации/ТЭОЛА, имеющим адекватный мониторинг МНО и не имеющим факторов риска кровотечений, рекомендовано длительное (пожизненное) применение АВК. Пациентам, перенесшим второй эпизод неспровоцированного венозного тромбоза, показана длительная терапия АВК. Принципы лечения асимптомного и симптоматического венозного тромбоза аналогичны. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0–3,0 .
АВК при вторичной
профилактике ИБС
Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT–2, APRICOT–2, WARIS–II, CHAMP . Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозе последней. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике без специальных показаний Варфарин больным ИБС не назначают.
Практические аспекты терапии АВК
Терапия Варфарином должна подбираться на основании схемы титрования дозы с достижением целевых значений МНО. Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний, риск кровотечений у больного, а также провести обследование, направленное на верификацию потенциальных источников кровотечения.
Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, значимая тромбоцитопения. Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.
Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. План обязательного и дополнительного обследования представлен на рисунке 1.
Необходимо оценивать риск кровотечений у всех больных перед назначением антитромботической терапии, принимая во внимание сопоставимый риск АСК и Варфарина, особенно у пожилых больных. Экспертами Европейского общества кардиологов в 2010 г. введена шкала HAS–BLED, которая позволяет рассчитать риск кровотечения у больного. Риск оценивается как высокий при наличии ≥3 баллов, однако это не является противопоказанием для антикоагулянтной терапии, но требуется регулярное наблюдение на фоне терапии АВК или АСК (табл. 3).
В качестве стартовой дозы Варфарина целесообразно использовать 5–7,5 мг в течение первых двух суток с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (рис. 2). Меньшие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, ХСН или почечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции печени, совместном приеме амиодарона и больным, недавно перенесшим хирургическую операцию.
В американских рекомендациях 2012 г. указана доза Варфарина (10 мг) в качестве стартовой, однако, принимая во внимание отличие американской популяции от населения России, а также повышенный риск кровотечений именно в период насыщения, целесообразно не превышать начальной стартовой дозы 7,5 мг. Кроме того, назначение сразу высоких стартовых доз Варфарина (10 мг и более) не рекомендуется, так как это приводит к снижению уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.
Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2–3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.
Целевой диапазон МНО для больных с МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0–3,0, при их сочетании с антиагрегантами – 2,0–2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5–3,5.
В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина – CYP2C9 и молекуле–мишени его действия – VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время существуют алгоритмы расчета дозы Варфарина на основании генотипирования , выполнение которого и с точки зрения рутинной практики, и с экономической точки зрения является вполне возможным. Однако в рекомендациях говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано.
Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначимо (рис. 3). Использование препаратов, влияющих на метаболизм АВК, требует контроля МНО через 3–5 дней и, при необходимости, коррекции дозы Варфарина.
Больные, принимающие антикоагулянты, требуют системы патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО. Целесообразно выдавать больному памятку.
Колебания значений МНО могут быть обусловлены несколькими факторами:
1. Лабораторная погрешность.
2. Значимые изменения потребления витамина К с пищей.
3. Влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов, алкоголя и веществ растительного происхождения на метаболизм Варфа­рина.
4. Отсутствие приверженности лечению Варфа­рином.
Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин, придерживаться одинакового режима питания, ограничить употребление алкоголя, не принимать самостоятельно без консультации с врачом лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения, учитывая возможность их влияния на метаболизм Варфарина.
Значения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9–3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо проконтролировать значение МНО через 1 нед., после чего в случае необходимости скорректировать дозу Варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшить дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.
Средней суточной дозы Варфарина не существует. Доза должна подбираться исходя из целевого диапазона. Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая «фармакодинамическая (или истинная) резистентность», которая может быть подтверждена выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% .
Риск кровотечений при терапии АВК
Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным побочным эффектом терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Частота больших кровотечений на фоне терапии Варфарином составляет около 2%, а фатальных – около 0,1% в год . Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина – аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение.
Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазивными вмешательствами, а также начало терапии . Для повышения безопасности терапии необходимо выявлять противопоказания и потенциальные источники кровотечений, учитывать сопутствующую патологию (ХСН, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, послеоперационный период) и терапию.
Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска его причины и быстрой остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0–2,5.
Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска его возможной причины и коррекции дозы Варфарина. В случае, если малое кровотечение возникло на фоне значения МНО > 4,0, необходимо выяснить возможные причины развития чрезмерной гипокоагуляции (в первую очередь прием лекарств, влияющих на метаболизм АВК). Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО < 3,0. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0–2,5.
Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное повышение уровня МНО выше терапевтического диапазона. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО (в первую очередь лекарственные взаимодействия, а также такие причины развития чрезмерной гипокоагуляции, как ХСН, печеночная недостаточность, гипертиреоз, употребление алкоголя).
Выявление у больного бессимптомного повышения МНО при отсутствии в ближайшее время необходимости в проведении инвазивного вмешательства требует временной отмены Варфарина с последующей корректировкой его дозы, но нет необходимости во введении свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса. Витамин К способствует синтезу витамин–К–зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин–К–зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г , содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, так как доза витамина К, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7–10 дней.
Риск кровотечений возрастает при проведении инвазивных вмешательств и хирургических операций. Основой правильно выбранной периоперационной тактики у больного, принимающего Варфарин, является оценка риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений (рис. 4). В 2010 г. рекомендации ESC предписывают раннее возобновление антикоагулянтной терапии у больных высокого риска тромбоэмболических осложнений при условии адекватного гемостаза. Эксперты ESC также опубликовали дополнение к существующим рекомендациям об отсутствии необходимости отмены Варфарина у больных высокого риска инсульта при проведении экстракции зубов, удалении катаракты и эндоскопическом удалении полипов из желудочно–кишечного тракта при условии использования современной техники и обеспечения адекватного гемостаза. В таком случае, по собственному мнению автора, целесообразно пропустить прием Варфарина накануне вмешательства при условии соблюдения адекватного гемостаза.
В настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Метаанализ, проведенный С. Heneghan в 2006 г. показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Однако необходимым условием адекватного самоконтроля с помощью портативного прибора является врачебное наблюдение для правильной интерпретации результатов полученного анализа и коррекции факторов, оказывающих влияние на антикоагулянтную терапию.
Заключение
В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, стараться достичь которого необходимо у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля являются основными причинами неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Появление новых антитромботических препаратов, не требующих регулярного лабораторного контроля, еще требует приобретения врачами практического клинического опыта. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

Коагулограмма развернутая

Коагулограмма развернутая — это развернутое комплексное исследование гемостаза, которое позволяет оценить состояние разных звеньев свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем крови и выявить риск гиперкоагуляции (чрезмерного свертывания) или гипокоагуляции (кровотечения). Включает следующие показатели – протромбин, МНО, фибриноген, АЧТВ, тромбиновое время, антитромбин 3, D- димер). Протромбин – один из главных компонентов. Этот белок – фактор ІІ свертывания крови. Название «протромбин» подсказывает, что он является предшественником тромбина – активного фермента. При его содействии формируется сгусток (тромб), закрывающий рану и останавливающий кровопотерю. Нормальный уровень протромбина свидетельствует, что процесс свертывания крови работает эффективно и организм сможет вовремя остановить потерю крови. МНО – это стандартизованный в соответствии с международными рекомендациями показатель протромбинового теста. Он вычисляется по формуле: МНО = (протромбиновое время пациента / протромбиновое время контроля) х МИЧ, где МИЧ (международный индекс чувствительности) – коэффициент чувствительности тромбопластина относительно международного стандарта. Результаты МНО позволяют доктору контролировать эффективность лечения антикоагулянтами – синтетическими веществами, снижающими содержание в крови протромбина и замедляющими ее свертываемость. Эти препараты используются в терапии тромбофлебита, тромбоза, то есть недугов, образующих опасные тромбы в венозных сосудах.

Фибриноген – фактор свертывания крови I, вырабатывающийся в печени. Благодаря действию коагуляционного каскада и активных ферментов плазмы он превращается в фибрин, который участвует в образовании кровяного сгустка и тромба. Дефицит фибриногена может быть первичным (вследствие генетических нарушений) или вторичным (из-за чрезмерного потребления в биохимических реакциях), что проявляется нарушением образования стабильного тромба и повышенной кровоточивостью. Фибриноген является также острофазовым белком, его концентрация в крови повышается при заболеваниях, сопровождающихся повреждением тканей и воспалением. Определение уровня фибриногена в составе коагулограммы имеет значение в диагностике заболеваний с повышенной кровоточивостью или тромбообразованием, а также для оценки синтетической функции печени и риска сердечно-сосудистых заболеваний с осложнениями. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) характеризует внутренний путь свертывания крови. Продолжительность АЧТВ зависит от уровня высокомолекулярного кининогена, прекалликреина и факторов свертывания XII, XI, VIII и менее чувствительно при изменениях уровней факторов X, V, протромбина и фибриногена. АЧТВ определяют по длительности образования кровяного сгустка после добавления в пробу крови кальция и парциального тромбопластина. Увеличение АЧТВ связано с повышенным риском кровотечений, уменьшение – с тромбозом. Данный показатель отдельно используют для контроля терапии прямыми антикоагулянтами (гепарином). Тромбиновое время – это исследование крови, анализ которой выявляет нарушения свертываемости крови в процессе гемокоагуляции. Реакция учитывает скорость изменения фибриногена в фибрин под действием дополнительных факторов – тромбина. Если при анализе тромбиновое время изменено – это указывает на патологии не только в системе кровообращения, но других органах. Если показатель тромбинового время в коагулограмме повышен, значит, в работе системы кроветворения произошел сбой, что может привести к тромбозу. Такое заболевание называется гиперфибриногенемия. Если же исследование выявило время ниже нормы (гипофибриногенемия), то при травмах сосудов либо органов это может привести к длительному кровотечению. Заболевания могут быть как приобретенные, так и наследственные.
Антитромбин III – главный естественный ингибитор свертывания крови, который синтезируется в печени. Он ингибирует тромбин, активированные факторы IXa, Xa и XIIa. Гепарин в 1000 раз усиливает активность антитромбина, являясь его кофактором. Пропорциональное соотношение тромбина и антитромбина обеспечивает стабильность системы гемостаза. При первичном (врожденном) или вторичном (приобретенном) дефиците АТ III процесс коагуляции крови не будет своевременно остановлен, что приведет к повышенной свертываемости крови и высокому риску тромбоза. Сформировавшийся тромб с течением времени подвергается фибринолизу. D-димер является продуктом деградации фибрина, который позволяет оценить фибринолитическую активность плазмы. Данный показатель значительно повышается при состояниях, сопровождающихся внутрисосудистым тромбозом. Он также используется при динамическом наблюдении за эффективностью антикоагулянтной терапии.

Подготовка к исследованию

Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.

Показания к исследованию
Исследование патологии свёртывания крови.
Скрининговое исследование состояния свёртывающей системы.
Контроль свёртывания крови при продолжительном лечении непрямыми антикоагулянтами (кумарины и др.).
Исследование функций печени — оценка синтеза в печени факторов протромбинового комплекса.

Интерпретация

Референсные значения (таблица нормы показателей коагулограммы)

Протромбин по Квику: 70 — 120 %.

Повышение уровня:

склонность к тромбозу: тромбоэмболические состояния, инфаркт миокарда, предынфарктные состояния, гипогидратации вследствие увеличения вязкости крови, гиперглобулинемия;

лекарственные средства, тормозящие действие кумарина (барбитураты, витамин К) или способные его тормозить (кортикостероиды, пероральные контрацептивные средства, мепробамат);

антигистаминные вещества;

полицитемия;

злокачественные опухоли.

Понижение уровня:

наследственный или приобретённый дефицит I, II, V, VII и X факторов;

идиопатическая семейная гипопротромбинемия;

приобретённая и наследственная гипофибриногенемия;

дефицит витамина К в диете (II, VII, X факторы образуются в гепатоцитах в присутствии витамина К);

дефицит витамина К у матери (геморрагический диатез у новорождённого);

лекарственные средства — антагонисты витамина К (антикоагулянты — фенилин и др., кумарины и усиливающие их действие препараты: анаболические стероиды, клофибрат, глюкагон, тироксин, индометацин, неомицин, оксифенбутазон, салицилаты; гепарин, урокиназа/стрептокиназа).

МНО:

Неделя беременности	Референсные значения
13-21-я	0,56 — 1,1
21-29-я	0,5 — 1,13
29-35-я	0,58 — 1,17
35-42-я	0,15 — 1,14

Причины повышения МНО
(Свидетельствуют о возможном дефиците факторов внешнего пути гемостаза и склонности к повышенной кровоточивости).
ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) в период гипокоагуляции.
Гипофибриногенемия (дефицит фактора I).
Дисфибриногенемия (синтез дефектного белка, не способного участвовать в каскаде биохимических реакций).
Наследственный или приобретенный дефицит факторов II, V, VII.
Дефицит фактора X (например, пурпура при амилоидозе).
Дефицит витамина К.
Геморрагическая болезнь новорожденных.
Мальабсорбция с нарушением всасывания жиров (вследствие целиакии, хронической диареи).
Острый лейкоз.
Антифосфолипидный синдром.
Застойная сердечная недостаточность.
Патология печени (гепатит, цирроз, алкогольная болезнь печени).
Обструкция желчевыводящих путей, механическая желтуха.
Рак поджелудочной железы.
Синдром Золлингера – Эллисона (аденома поджелудочной железы).
Синдром токсического шока.
Нефротический синдром (избыточное выделение с мочой факторов V и VII).
Пероральный прием антикоагулянтов (варфарина).
Причины понижения МНО
(Указывают на склонность к образованию тромбов).
ДВС-синдром (период гиперкоагуляции).
Тромбоз глубоких вен (начальные стадии).
Полицитемия.
Беременность (последние месяцы).
Повышение активности фактора VII.

Фибриноген: 1,8 — 3,5 г/л.

Неделя беременности	Референсные значения
1-13-я	2,12 — 4,33 г/л
13-21-я	2,9 — 5,3 г/л
21-29-я	3 — 5,7 г/л
29-35-я	3,2 — 5,7 г/л
35-42-я	3,5 — 6,5 г/л

Причины повышения уровня фибриногена в коагулограмме
(Указывают на повышенный риск образования тромбов и развития сердечно-сосудистых осложнений).
Острая инфекция (например, пневмония, туберкулез).
Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, реактивный артрит).
Острый коронарный синдром, инфаркт миокарда.
Ожоги.
Рак (молочных желез, почек, желудка).
Множественная миелома.
Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз).
Гломерулонефрит, нефротический синдром, нефроз.
Беременность.
Эклампсия.
Цереброваскулярная болезнь, инсульт.
Гепатит.
Послеоперационный период.
Ревматическая лихорадка.
Повреждение тканей.
Причины снижения уровня фибриногена в коагулограмме
(Могут свидетельствовать о повышенном риске кровотечения).
Дисфибриногенемия.
Наследственная афибриногенемия.
ДВС-синдром.
Фибринолиз.
Гемофилия А и В.
Патология печени (гепатит, цирроз).
Аборт.
Преждевременная отслойка плаценты.
Поздняя стадия онкологического заболевания.
Эмболия (амниотической жидкостью, меконием, жиром, тканью).
Анемия.
Эклампсия.
Лейкоз.
Мальабсорбция.
Шок.
Сепсис.
Посттрансфузионные реакции.

Гипо- или афибриногенемия.
Дефицит витамина К.
ДВС-синдром (хронический или острый в период гипокоагуляции).
Цирроз печени, печеночная недостаточность.
Мальабсорбция.
Лейкоз.

Применение прямых и непрямых антикоагулянтов и фибринолитиков.

Причины уменьшения АЧТВ в коагулограмме

(Указывают на преобладание тромбообразования).
ДВС-синдром (фаза гиперкоагуляции).
Злокачественные новообразования.
Острая кровопотеря (непосредственно перед взятием анализа)

Тромбиновое время: 11–18 секунд
Причины, при которых тромбиновое время выше:

ДВС -синдром
грипп;
туберкулез;
отслоение плаценты у беременных женщин;
инфаркт;
инсульт;
пневмония;
злокачественная опухоль.
Причины, при которых тромбиновое время крови ниже:
гепатит, цирроз;
недостаток витаминов;

миелолейкоз;
прием антикоагулянтов и гормональных препаратов.

Антитромбин III :

Неделя беременности	Референсные значения
13-21-я	74 — 115 %
21-29-я	73 — 114 %
29-35-я	76 — 112 %
35-42-я	70 — 116 %

Причины повышения уровня антитромбина III в коагулограмме
(Повышенный риск кровотечения).
Состояния, сопровождающиеся холестазом (вирусный гепатит, панкреатит, рак поджелудочной железы).
Трансплантация почки.
Дефицит витамина К.
Терапия непрямыми антикоагулянтами (варфарином).
Менструация.
Гиперглобулинемия.
Причины снижения уровня антитромбина III в коагулограмме

(Повышается риск тромбообразования; увеличивается вероятность повторных выкидышей у беременных).
Врожденный дефицит АТ III.
ДВС-синдром.
Тромбоз глубоких вен.
Патология печени (цирроз, печеночная недостаточность).
Нефротический синдром.
Состояния, сопровождающиеся потерей белка.
Тромбоэмболия легочных артерий.
Инфаркт миокарда.
Воспалительные заболевания кишечника.
Раковые заболевания.
Период беременности (поздние сроки) или новорожденности (первые дни).
Трансплантация печени.
Мальабсорбция.
Послеоперационный период.
Сепсис.

D-димер:

а) Для мужчин и небеременных женщин: 0 — 0,55 мкг FEU /мл.

б) Для беременных:

Причины повышения уровня D-димера в коагулограмме

(Указывают на чрезмерное тромбообразование и фибринолиз).
Артериальный и венозный тромбоз.
Тромбоэмболия легочной артерии.
ДВС-синдром.
Эклампсия.
Фибринолиз.
Инфаркт миокарда.
Острая инфекция, активный воспалительный процесс.
Беременность (последние месяцы).
Заболевания печени.
Злокачественные новообразования.
Послеоперационный период.
Травма.

На результаты могут влиять

нарушение техники взятия и хранения материала;

гемолиз пробы крови;

присутствие жировых капель в материале;

попадание тканевого тромбопластина из капиллярной крови пациента;

присутствие волчаночного антикоагулянта в крови пациента (напрямую ингибирует факторы коагуляции);

резко повышенный или сниженный гематокрит;

попадание антикоагулянтов в пробу крови;

переливание компонентов донорской крови за последний месяц (искажает показатель фибриногена, АЧТВ).

Назначается в комплексе

Общий анализ крови

Волчаночный антикоагулянт